Sci Adv丨曾克武/屠鹏飞揭示中药野马追活性成分调控神经炎症新靶点

我国目前老龄化严重，患有神经退行性疾病的人口日益增多，然而目前针对该类疾病尚无有效的治疗策略。如果将中枢神经系统比作一座城市，那么脑内的小胶质细胞就如同保卫神经系统的“士兵”，负责抵御外界病原体的入侵。然而战争是残酷的，小胶质细胞的持续工作会导致其异常活化，诱发神经炎症并损伤周围的神经元，最终促进神经退行性病变，如阿尔兹海默症和帕金森病的发生。但是针对这一病理过程目前尚无有效的治疗药物出现。

近年来，众多中医药来源的天然活性分子表现出了良好的抗神经炎活性【1】，极具新药开发的潜力。因此，如何从中医药里寻找高活性的抗神经炎症药物，有助于为当前神经退行性疾病的治疗开辟一个全新的方向；同时利用有效的天然活性分子为探针，还可能发现全新的疾病治疗靶点，因此引起了人们的广泛研究兴趣【2】。

近日，北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室的曾克武/屠鹏飞在国际学术期刊Science Advances上发表了题为Neuroinflammation inhibition by small-molecule targeting USP7 noncatalytic domain for neurodegenerative disease therapy的研究成果，深入揭示了中药野马追活性成分野马追内酯B（Eupalinolide B，EB）变构调控靶点USP7，进而通过Keap1/Nrf2信号通路发挥抗神经炎症及改善神经退行性疾病的分子机制。

研究人员首先发现野马追内酯B（EB）具有显著的抗神经炎症活性，为了揭示EB的直接作用靶点，构建了生物素修饰的EB分子探针，利用人类蛋白质组芯片筛选出EB发挥抗神经炎症作用的靶点——去泛素化酶7（USP7）。随后，解析了EB与USP7 HUBL结构域的复合物晶体结构，发现EB以其α，β-不饱和羰基与USP7 HUBL结构域的576位半胱氨酸发生了共价结合，并通过氢键及范德华力紧密结合在USP7 HUBL中的负电荷腔体内。研究人员进一步发现，EB通过诱导USP7 HUBL区的构象变化，进而导致USP7处于“Over-open”的失活状态，有效抑制了USP7对特定底物蛋白Keap1的去泛素化作用。这引发了底物蛋白Keap1的显著降解，进而促进下游Nrf2核转移并激活下游抗炎蛋白OH-1、NQO1等的表达，发挥抗神经炎症作用。此外，研究人员还考察了EB对神经炎症相关的老年性痴呆及帕金森病的治疗效果，发现EB能通过抗神经炎症显著提高痴呆小鼠的学习记忆能力及改善帕金森病小鼠的动作协调性等（图1）。

图1：野马追内酯B（EB）靶向USP7进而发挥抗神经炎症的分子机制

这项研究为治疗炎症引起的神经退行性疾病展示了全新的靶点，同时也提供了一个极具开发潜力的先导药物分子，这对推动神经退行性疾病的创新药物研发具有重要意义【13。

北京大学药学院博士生张晓雯和博士后冯娜（现为中国科学院生物物理所助理研究员）为本文的共同第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室曾克武研究员和屠鹏飞教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abo0789

制版人：十一

参考文献

1. J. Eder, R. Sedrani, C. Wiesmann, The discovery of first-in-class drugs: origins and evolution. Nat Rev Drug Discov 13, 577-587 (2014).

2. R. Dantzer, J.C. O'Connor, G.G. Freund, R.W. Johnson, K.W. Kelley, From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 9, 46-56 (2008).

3. R. Niranjan, Recent advances in the mechanisms of neuroinflammation and their roles in neurodegeneration. Neurochem Int 120, 13-20 (2018).

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